Cistična fibroza (cistična fibroza trebušne slinavke) je sistemska bolezen z avtosomno recesivno vrsto dedovanja, ki prizadene eksokrine žleze telesa; pojavlja se s pogostnostjo 1:2000-1:2500 novorojenčkov.
Etiologija in patogeneza. Bolezen temelji na genski mutaciji. Če sta oba starša heterozigota, je tveganje, da se v družini rodi otrok s cistično fibrozo, 25 %. Pogostnost heterozigotnega nosilstva je 2-5%. Leta 1989 je bila dešifrirana struktura gena, odgovornega za sintezo proteina, imenovanega CFTR (transmembranski regulator cistične fibroze). Ta protein uravnava transport elektrolitov (predvsem klora) skozi membrano celic, ki obdajajo izločevalne kanale eksokrinih žlez. Genska mutacija vodi do motenj v strukturi in delovanju sintetiziranega proteina, zaradi česar postane skrivnost, ki jo izločajo te žleze, pretirano gosta in viskozna. V tem primeru so prizadeta pljuča, prebavila in trebušna slinavka. Bistvo mutacije je izguba tripleta, ki kodira aminokislino fenilalanin. Zaradi te napake molekula CFTR izgubi aminokislinski ostanek na položaju 508 (zato je bila ta mutacija poimenovana delta-508). To je le ena od mutacij, ki vodijo v razvoj cistične fibroze; do danes jih je znanih več kot 120. Raznolikost klinične slike bolezni je mogoče pojasniti. veliko število mutacije, ki jo povzročajo.
Klinična slika. Za bolezen je značilen izrazit polimorfizem. Razlikujejo se naslednje glavne oblike: mešana - pljučno-črevesna (75-80%), respiratorna (15-20%), črevesna (5%). Manj pogoste so mekonijeva črevesna obstrukcija, edematozno-anemična, cirozna in druge oblike. Mešana oblika je najhujša manifestacija cistične fibroze. Anamneza, pogosto od prvih tednov življenja, vključuje ponavljajoče se hude bronhitise in pljučnice z dolgotrajnim potekom, trdovraten kašelj (pogosto oslovski kašelj z izločanjem viskoznega izpljunka), črevesne motnje in motnje hranjenja. V klinični sliki prevladujejo spremembe v dihalnem sistemu. Povečana viskoznost izločka, ki ga izločajo žleze sluznice bronhijev, povzroči njegovo stagnacijo (mukostazo) in okužbo, kar prispeva k pojavu in napredovanju kroničnega bronhitisa; za katerega je značilen boleč kašelj z viskoznim izpljunkom, ki ga je težko odvajati, običajno gnojen.
Oslabljena bronhialna obstrukcija je sestavni del bronhopulmonalnih sprememb. Kršitev procesa samočiščenja vodi do blokade bronhiolov in majhnih bronhijev. Raztezanje zračnih prostorov povzroči razvoj emfizema, v prisotnosti popolne blokade bronhijev pa se razvije atelektaza. Slednji so pogosto majhni in se izmenjujejo z območji emfizema. V hudih primerih se v ozadju teh sprememb pojavijo mikroabscesi, povezani s poškodbo bronhialnih submukoznih žlez. Pri majhnih otrocih se pljučni parenhim hitro vključi v proces - pojavi se akutna pljučnica, za katero je pri bolnikih s cistično fibrozo značilen hud, dolgotrajen potek in nagnjenost k nastanku abscesov. Pri nekaterih otrocih se lahko prve pljučne manifestacije cistične fibroze pojavijo v 2-3 letih življenja ali več. pozni datumi. Te manifestacije so pogosto v naravi hude dolgotrajne pljučnice. Pri starejših otrocih se razmeroma pogosteje kot pri dojenčkih opazi dolgotrajen bronhitis s hudim obstruktivnim sindromom. Vnetne spremembe, ki se kažejo z difuznim bronhitisom, ponavljajočo se, pogosto dolgotrajno pljučnico, hitro postanejo kronične; postopoma nastanejo pnevmoskleroza in bronhiektazije, ob poškodbi intersticijskega tkiva pa pride do razširjene pnevmofibroze. Avskultacija razkrije vlažne, pogosto drobno- in srednje mehurčaste hropke po celotni površini obeh pljuč. Zvok tolkal ima škatlast ton.
Za rentgensko sliko pljuč pri cistični fibrozi je značilna razširjenost in raznolikost peribronhialnih, atelektatičnih, infiltrativnih in sklerotičnih sprememb na ozadju pljučnega emfizema. Kombinacija emfizema in deformiranega pljučnega vzorca na stopnjah bolezni ustvarja dokaj tipično sliko.
Bronhografski pregled omogoča odkrivanje izločenih sprememb v bronhih, značilnih za cistično fibrozo: bronhiektazije v obliki solze (kolumniperibronhialni abscesi), deviacije bronhijev in zmanjšanje števila majhnih vej (»pojav zapornic, pa tudi bronhijev). 3.-6. reda v obliki rožnega venca.Bronhoskopija v mirnem obdobju razkriva prisotnost znatne majhne količine gostega, viskoznega izpljunka, ki se pogosto nahaja v obliki niti v velikih bronhih.
Mikrobiološka preiskava odkrije patogeni Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae in (ali) Pseudomonas aeruginosa v sputumu bolnikov s cistično fibrozo. Prisotnost slednjega je slab gnostični znak.
Študija funkcije zunanjega dihanja potrjuje prisotnost hudih obstruktivnih motenj. Pri analizi kislinsko-bazičnega ravnovesja pogosto opazimo pomemben premik v smeri acidoze. Prisotnost hude alkaloze je slab prognostični znak.
Tvorba obsežnih območij pnevmoskleroze in hudih bronhiektazij z razvojem gnojnega procesa v njih izjemno negativno vpliva na potek bolezni. Pogosta vrsta obstruktivne motnje, ki jo opazimo pri cistični fibrozi, v primeru napredovanja vodi do povečanega emfizema, hude okvare zunanjega dihanja in sprememb v pljučnem obtoku. Ta proces je povezan z razvojem deformacije prsnega koša, spremembami končnih falang, kot so bobnične palčke, in nastankom srčnega popuščanja, kot je cor pulmonale. Redkejši zapleti so pnevmo- in piopnevmotoraks ter pljučna krvavitev. Pri dolgotrajnem poteku bolezni opazimo poškodbe nazofarinksa: adenoidne vegetacije, nosne polipe in manj pogosto - kronični tonzilitis. Skoraj vsi otroci imajo sinusitis, katerega klinične manifestacije so prekomerno izločanje, glavoboli in nazalni glas.
Klinični simptomi intestinalnega sindroma pri bolnikih z mešano in pretežno črevesno cistično fibrozo so sestavljeni iz simptomov disfunkcije trebušne slinavke in črevesja. Kršitev encimske aktivnosti trebušne slinavke, zlasti po prenosu otroka na umetno hranjenje, se kaže v nezadostni razgradnji in absorpciji maščob, beljakovin in v manjšem obsegu ogljikovi hidrati. V črevesju se pojavijo gnojni procesi, ki jih spremlja kopičenje plinov, kar povzroči skoraj stalno napenjanje. Zanj je značilno obilno, mastno, kitasto blato z neprijetnim gnitnim vonjem, zaradi česar je v nekaterih primerih možno sumiti na cistično fibrozo že ob prvem pregledu bolnika. Rektalni prolaps se pojavi pri 10-20% otrok. Drugi abdominalni simptomi so pogoste bolečine v trebuhu različnih vrst: krči med napenjanjem, bolečine v mišicah po bolečem paroksizmalnem kašlju, bolečine v območju povečanih jeter z desnim srčnim popuščanjem. Bolečina v epigastrični regiji je lahko povezana z nezadostno nevtralizacijo želodčnega soka v dvanajstniku zaradi zmanjšanega izločanja bikarbonatov v trebušni slinavki. Pri velikem številu umrlih bolnikov se ob obdukciji odkrije biliarna ciroza, rezultati biokemičnih študij pa so pogosto negativni. Prebavne motnje seveda vodijo v razvoj podhranjenosti, kljub povečanemu apetitu pri večini bolnikov. V redkih primerih se pri dojenčkih razvije edemski sindrom (hipoproteinemični edem). V razvoju podhranjenosti so poleg encimskih motenj in vpliva pljučnega procesa pri številnih otrocih posebno vlogo pomembno vlogo igra izguba kloridov s potenjem. V tem primeru se razvije huda hipokloremija in huda presnovna alkaloza, ki se klinično kažeta z anoreksijo in bruhanjem. Korekcija hipokloremije v teh primerih se izvede s parenteralnim dajanjem raztopin natrijevega klorida.
Mekonijski ileus se razvije pri 10-15 % novorojenčkov s cistično fibrozo. V prvih dneh otrokovega življenja se pojavijo simptomi črevesne obstrukcije: bruhanje z mešanico žolča, neodvajanje mekonija in povečanje trebuha. Siv mekonij podoben kitu najdemo v lumnu tankega črevesa, običajno v območju ileocekalne zaklopke. Nevaren zaplet je mekonijski peritonitis. Črevesna obstrukcija se lahko razvije tudi pozneje v življenju. Bolnik s cistično fibrozo doživlja tudi »ekvivalence« črevesne obstrukcije, ki praviloma ne zahtevajo kirurškega posega.
Diagnoza. Diagnosticiramo jo na podlagi značilnih znakov bolezni in potrdimo s preučevanjem elektrolitske sestave znoja (elektroforeza pilokarpina po Gibsonu in Cooku). Najmanjša količina znoja, potrebna za pridobitev zanesljivih podatkov, je 100 mg. Razlika med vsebnostjo natrija in klora v vzorcu ne sme presegati 20 mmol/l, sicer se preskus ponovi. S preverjeno metodo je dovoljeno določiti enega od ionov. Pri zdravih otrocih koncentracija posameznega iona v znoju ne sme presegati 40 mmol/l. Diagnostično zanesljiva je vsebnost klorovih ionov nad 60 mmol / l in natrija - nad 70 mmol / l. Korološke raziskave so določenega pomena. V bolnikovem koprogramu je poleg nevtralne maščobe (najbolj značilna lastnost) povečana vsebnost mišičnih vlaken, vlaknin in škrobnih zrn. Vse te spremembe odražajo stopnjo motenj encimske aktivnosti žlez gastrointestinalnega trakta, ob upoštevanju njihove dinamike se prilagodi odmerek encimov trebušne slinavke. Številne druge metode za diagnosticiranje cistične fibroze (določanje proteolitske aktivnosti blata s filmskim testom Ren-gen, encimov trebušne slinavke v duodenalni vsebini, koncentracija natrija v nohtih, izločki žlez slinavk) so zgolj indikativne.
Zdravljenje. Za zmanjšanje viskoznosti bronhialnih izločkov in njihovo učinkovito evakuacijo uporabljamo kombinacijo fizikalnih, kemičnih in instrumentalnih (bronhoskopija z izpiranjem bronhijev) metod. Mukolitična terapija je obvezna za vse bolnike. Njena učinkovitost se znatno poveča s sočasno posturalno drenažo, vibracijsko masažo in fizikalno terapijo. To zdravljenje je treba izvajati vsak dan vse življenje (z vztrajnim izboljšanjem so sprejemljivi odmori 4-6 tednov). Režim zdravljenja z aerosolnimi inhalacijami je izbran individualno, število inhalacij je od 1 do 6 na dan, odvisno od bolnikovega stanja; njihovo trajanje je 5-15 minut. Kot mukolitična zdravila se lahko uporabljajo solno-alkalne mešanice (1-2% fiziološka raztopina - natrijev klorid in natrijev karbonat) in mešanica bronhodilatatorjev. Eden najučinkovitejših trenutno je mukolitik acetilcistein. Za eno inhalacijo se porabi 2-3 ml 7-10% raztopine. Zaradi pojava acetilcisteina v tabletah in zrncih se je povečalo število bolnikov, ki uporabljajo samo peroralno dajanje zdravila ali kombinacijo aerosolne inhalacije acetilcisteina s peroralnim dajanjem. Odmerki za peroralno uporabo, odvisno od starosti, se gibljejo od 100 do 400-600 mg 3-krat na dan.
Posturalna drenaža in vibracijska masaža sta obvezni sestavini zdravljenja in ju je treba izvajati, odvisno od bolnikovega stanja, vsaj 3-krat na dan. Drenažo izvajamo zjutraj ob vstajanju, po spanju in tudi po vsakem vdihu.
Terapevtska bronhoskopija z izpiranjem bronhijev z acetilcisteinom in izotonično raztopino natrijevega klorida je indicirana za otroke kot nujni postopek, kadar so aerosolne inhalacije in posturalna drenaža neučinkoviti.
V prisotnosti akutne pljučnice je uporaba peroralnih antibiotikov neučinkovita; Predpisati je treba vsaj en parenteralni antibiotik. Preden izberete antibiotik, je treba opraviti test za določitev občutljivosti bolnikove mikroflore na zdravilo. Najbolj učinkovita so zdravila iz skupine polsintetičnih penicilinov (oksacilin, kloksacilin, ozlocilin, mezlocilin, pipracil), cefalosporinov druge in tretje generacije, aminoglikozidov, kinolonov (ciprobaj, ofloksacin itd.). V zadnjem času je poleg enteralne in parenteralne uporabe razširjena tudi aerosolna metoda dajanja antibiotikov, predvsem aminoglikozidov (gentamicin, tobramicin). Ob upoštevanju resnosti pljučnice in njihove nagnjenosti; pri dolgotrajnem in ponavljajočem se poteku mora biti potek antibiotične terapije vsaj en mesec, v mnogih primerih pa tudi več. Pri zdravljenju akutne pljučnice pri teh bolnikih je skupaj z antibiotično terapijo in mukolitičnimi sredstvi popolnoma upravičena celotna vrsta terapevtskih ukrepov za boj proti hipoksiji, kardiovaskularnim motnjam, spremembam kislinsko-bazičnega stanja itd. Priporočljivo je predpisati antibiotike tem bolnikom v obdobju ARVI za preprečevanje pljučnice. Pri dolgotrajnem zdravljenju z antibiotiki je treba načrtovati zamenjavo zdravil, priporočljivo pa je, da parenteralno dajanje nadomestimo s peroralnim. Pri dolgotrajni polisegmentarni pljučnici je indicirana uporaba kortikosteroidnih zdravil v kombinaciji z antibiotiki. Prednizolon je predpisan v odmerku 1,0-1,5 mg / kg na dan; Otroci prejemajo največji odmerek 10-15 dni, nato odmerek postopoma zmanjšujejo. Trajanje zdravljenja je 1,5-2 meseca. Antibiotiki so predpisani ves čas zdravljenja s prednizolonom.
Korekcija okvarjenega delovanja trebušne slinavke se izvaja z uporabo pankreatina ali kombiniranih zdravil, ki poleg pankreatina vsebujejo druge črevesne encime in lipotropne snovi: polizim, panzinorm, meksazo itd. Odmerek pankreatina se izbere individualno. Kazalniki optimalnega odmerka so popolna normalizacija blata in izginotje nevtralne maščobe v blatu. Začetni odmerek je 2-3 g na dan, postopoma se povečuje do pozitivnega učinka. IN V nekaterih primerih do 10 g/dan se lahko predpiše med ali takoj po obroku. Učinkovitost encimske terapije se znatno poveča z uporabo mikrosferičnih encimskih pripravkov, zaprtih v topni kapsuli: Creon, trebušna slinavka, prolipaza itd. Malabsorpcija pri bolnikih s cistično fibrozo lahko povzroči pomanjkanje vitaminov, zlasti v maščobi topnih (A, E, D). Zato je upravičeno predpisati dvojni odmerek teh vitaminov, najbolje v obliki vodnih raztopin.
Hrano bolnikov je treba soliti, zlasti v vroči sezoni in med hipertermijo, saj veliko število sol se izgublja z znojem; Dojenčkom dodamo še 1 g/dan, starejšim otrokom pa 2-3 g/dan kuhinjske soli. Treba je zagotoviti zadosten vnos tekočine, zlasti pri dojenčkih. Osnovno načelo dietoterapije je povečanje vsebnosti kalorij v hrani za 10-15%; v prisotnosti distrofije pri majhnih otrocih se lahko poveča na 200 cal / kg na dan. Dojenčkom je treba dati formule z relativno nizko vsebnostjo maščob, obogatene z beljakovinami (do 5 g/kg beljakovin na dan). Pri starejših otrocih je priporočljivo obogatiti prehrano z beljakovinami in izločiti živila, bogata z maščobami.
Pri organizaciji dispanzerskega opazovanja bolnikov s cistično fibrozo na ambulantni osnovi je treba staršem pomagati pri nakupu aerosolnih inhalacijskih naprav, pa tudi mukolitikov in antibakterijskih zdravil za individualno uporabo. Starše je treba naučiti tehnik posturalne drenaže in vibracijske masaže ter zdravstvene nege. Ob vadbeni terapiji je priporočljiva odmerjena telesna aktivnost, pa tudi športi pod nadzorom (tek, plavanje, kolesarjenje, igre na prostem itd.).
Napoved. Do zdaj ostaja resen. Stopnja umrljivosti je 50-60%, zlasti pri majhnih otrocih. Stopnja in narava pljučnih sprememb določata prognozo bolezni, ki je boljša, čim kasneje se pojavijo klinični znaki. Ustrezna terapija v vseh primerih pomaga izboljšati prognozo. Pozna diagnoza in pozen začetek zdravljenja, ko so se že oblikovale vztrajne spremembe v bronhopulmonalnem sistemu, bistveno zmanjšata upanje na ugoden izid.
Odkritje gena, ki je odgovoren za nastanek cistične fibroze, zdaj omogoča učinkovito diagnosticiranje te bolezni v zgodnjih fazah nosečnosti. Velik preventivni pomen ima medicinsko in genetsko svetovanje družinam z bolniki s cistično fibrozo.
Cistična fibroza (cistična fibroza trebušne slinavke) je monogena bolezen z recesivnim dedovanjem. Zanjo je značilna okvara v tvorbi transmembranskega proteina, kar vodi do motenj v delovanju vseh endokrinih žlez zaradi tvorbe gostega izločka. Klinično so v veliki meri prizadeti dihala, trebušna slinavka, jetra in črevesje. Populacijska frekvenca se giblje od 1:2500 do 1:5000 ne glede na spol. Heterozigoti se pojavljajo s frekvenco 1:20. Cistična fibroza je ena najpogostejših in najtežjih dednih bolezni. V zvezi s tem je problem cistične fibroze trenutno velikega družbenega pomena.
Etiologija. 1989 Mapiran je bil gen, odgovoren za nastanek te bolezni. Nahaja se na dolgem kraku kromosoma 7 (7q). Zaradi mutacije tega gena je motena sinteza transmembranskega proteina, ki v celicah deluje kot kloridni kanal. Do danes obstaja več kot 600 različic mutacije tega gena, ki se pojavljajo z različnimi frekvencami v določeni regiji. globus. V evropskem delu naše države je najpogostejša različica mutacije del. F 508.
Patogeneza. Zaradi pomanjkanja tvorbe popolnih beljakovin se v celicah kopičijo kloridni ioni. Sekundarno se v njih poveča vsebnost natrijevih ionov. To vodi do povečane "absorpcije" pericelularne tekočine v celico. Posledično se izločki eksokrinih žlez zgostijo, kar oteži njihov odtok. V tem primeru so, kot je bilo že omenjeno, prizadete predvsem žleze dihalnih poti, trebušne slinavke, jeter in črevesja.
Bronhopulmonalne motnje prevladujejo v klinični sliki, določajo resnost bolezni in prognozo pri 95% bolnikov. Nastajanje viskoznega sputuma in oslabljen bronhialni očistek vodi do mukociliarne insuficience, stagnacije sputuma v majhnih bronhih in sekundarnega plastenja okužbe. Poleg tega je bilo dokazano, da je pri cistični fibrozi zmanjšana tvorba sekretornega imunoglobulina A.
Poškodba trebušne slinavke se pojavi prenatalno in je posledica kršitve odtoka njenih izločkov, kar vodi do fibrocistična degeneracija tkiva te žleze. Že v mladosti pride do izraza nezadosten vnos lipaze v dvanajstniku. Pomanjkanje lipaze opazimo pri 85-90% bolnikov. S starostjo se lahko poslabša tudi endokrina funkcija trebušne slinavke, kar se kaže z razvojem sladkorne bolezni.
V jetrih pride do obstrukcije malih žolčnih vodov, kar sčasoma privede do razvoja holestatske bolezni jeter. Obstrukcija ustreznih kanalov v gametah posledično vodi do neplodnosti.
Klinična slika. Fenotip bolezni je precej polimorfen. Prvi znaki cistične fibroze so lahko mekonijeva črevesna obstrukcija, degeneracija otroka kljub ohranjenemu apetitu in ponavljajoča se bronhialna obstrukcija. Obstajajo tri glavne oblike cistične fibroze:
1) mešano, kadar obstaja kombinirana lezija bronhopulmonalnega sistema in prebavil. Pojavi se pri 75-80% bolnikov;
2) pretežno pljučni (15-20% bolnikov);
3) pretežno črevesni (5% bolnikov).
Diagnostika. Vse majhne otroke s ponavljajočimi se bronhopulmonalnimi boleznimi, steatorejo in podhranjenostjo neznanega izvora je treba pregledati. Diagnozo potrdi določanje koncentracije klora in natrija v znojni tekočini. Cistično fibrozo diagnosticiramo ob ustrezni klinični sliki in koncentraciji kloridov v znoju 60 mmol/l ali več. V tem primeru razlika med koncentracijo kloridov in natrija ne sme presegati 10 mmol/l. Trenutno se v praksi uporabljajo avtoanalizatorji za pridobitev teh indikatorjev v 30 minutah. Če je vsebnost klora v znoju mejna (40 - 60 mmol/l), je indicirana analiza DNK v specializiranih centrih. Trenutno je mogoče opraviti prenatalno diagnozo cistične fibroze v primerih, ko je v družini že bolan otrok. To se izvaja v obdobju gestacije 7-8 tednov ali 16-17 tednov v mestih, kot so Moskva, Sankt Peterburg, Tomsk.
Diferencialna diagnoza. Izvaja se z boleznimi, za katere so značilne ponavljajoče se bronhopulmonalne bolezni, steatoreja, poškodbe jeter. To so predvsem dedne in prirojene bolezni dihalnih poti in prebavil (glej ustrezna poglavja).
Zdravljenje vključuje 5 osnovnih načel:
Čiščenje bronhialnega drevesa iz viskoznega sputuma;
Boj proti bakterijskim okužbam dihalnih poti;
Nadomestno zdravljenje insuficience trebušne slinavke;
Popravek pomanjkljivosti;
Psihosocialna prilagoditev;
Priporočljivo je uvesti množično presejanje v porodnišnice, ki se izvaja v številnih državah.
Dispanzersko opazovanje izvajajo pulmolog, gastroenterolog in pediater v kraju stalnega prebivališča bolnika. V mestih Moskva, Sankt Peterburg, Arhangelsk, Voronež, Jekaterinburg, Kazan, Novosibirsk, Omsk, Samara in Saratov obstajajo specializirani centri za cistično fibrozo, ki izvajajo klinično spremljanje teh bolnikov. Nosečnica, katere družina že ima otroka s cistično fibrozo, mora opraviti prenatalno diagnozo pri zgoraj navedeni gestacijski starosti.
